皮膚外用軟膏是我們生活中常用的藥物制劑形式，一般由活性成分的晶體顆粒懸浮于合適的基質(zhì)中制成半固體制劑，透過(guò)皮膚和粘膜起治療作用。像我們常用的紅霉素軟膏、馬應(yīng)龍痔瘡膏、金萬(wàn)紅燙傷膏等普遍應(yīng)用在我們的生活之中，如圖1所示，紅霉素軟膏抹在皮膚上，溫度升高流動(dòng)性提高，總會(huì)淌得到處都是很油膩；粉紅色的馬應(yīng)龍痔瘡膏擠出來(lái)看上去很“硬"，抹到患處最后總還是會(huì)流淌粘到衣物上；燙傷已經(jīng)很疼了，抹燙傷膏的時(shí)候還需要用點(diǎn)力把藥膏“懟"到傷口上才能涂抹均勻，傷不起啊。那么如何才能防止它流淌，又是如何才能不需要太大外力的作用就能夠自己流平，其實(shí)這些使用體驗(yàn)都與我們的流變息息相關(guān)。

圖1生活中常見的皮膚外用軟膏及使用狀態(tài)

2021年3月初，為指導(dǎo)我國(guó)皮膚外用化學(xué)仿制藥研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。其中在流變方面也提出了一系列的指導(dǎo)性原則?！皯?yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線，屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn)、線性粘彈性響應(yīng)）進(jìn)行對(duì)比研究。"

圖2 CDE發(fā)布的皮膚外用仿制藥指導(dǎo)原則

根據(jù)指導(dǎo)原則，我們對(duì)比研究了某進(jìn)口藥膏和國(guó)內(nèi)仿制藥的流變性能，包括流動(dòng)曲線、屈服應(yīng)力、線性粘彈性分析以及蠕變恢復(fù)。夾具選用40mm平板（圖3），分別在25℃（存儲(chǔ)加工溫度）和37℃（人體使用溫度）下進(jìn)行測(cè)試。

圖3 藥膏外觀及測(cè)試所用轉(zhuǎn)子

3.1 流動(dòng)曲線

圖4流動(dòng)曲線

流動(dòng)曲線測(cè)試范圍0.1-1000s-1。從流動(dòng)曲線（剪切速率掃描）結(jié)果來(lái)看，該藥膏具有剪切變稀特性，這與藥膏輔料中的一些高分子成分有關(guān)，隨著剪切速率的增加，卷曲纏結(jié)的高分子鏈逐漸舒展解纏結(jié)，分子間滑移的阻力降低，體現(xiàn)在粘度的降低上。在高剪切速率下（對(duì)應(yīng)擠出、涂抹等動(dòng)作），對(duì)照品和自制品粘度基本一致，且溫度對(duì)其影響不大。但在低剪切速率下（對(duì)應(yīng)存儲(chǔ)、病灶處停留等動(dòng)作），對(duì)照品具有相對(duì)較高的粘度，且溫度對(duì)該藥膏具有較大影響，對(duì)照品37oC下的粘度略有降低，自制品37oC下粘度降幅較大。

除此之外，我們還能夠?qū)ψ灾栖浉喙に嚨姆€(wěn)定性進(jìn)行評(píng)判。對(duì)自制品3個(gè)不同批次的產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，不論25oC（黑色曲線）還是37oC（藍(lán)色曲線）下，3條曲線均基本重合，說(shuō)明3個(gè)批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性均一性很好。

3.2 屈服應(yīng)力

圖5屈服應(yīng)力

屈服應(yīng)力測(cè)試范圍0-200Pa，掃描時(shí)間1min40s。從得到的結(jié)果來(lái)看，25oC下自制品和對(duì)照品的屈服應(yīng)力差不多，都在25Pa左右，但在37oC下有明顯的區(qū)別，對(duì)照品在20Pa左右，而自制品只有10Pa左右。在過(guò)了屈服點(diǎn)之后，自制品和對(duì)照品的流動(dòng)行為也存在一定的區(qū)別，自制品會(huì)有一個(gè)急劇降低過(guò)程，但總體流動(dòng)行為重復(fù)性比較一致。

溫度對(duì)該藥膏的屈服有較為明顯的影響。溫度升高，屈服應(yīng)力下降，自制品下降尤為明顯從25oC的25Pa左右降低到了10Pa左右，這對(duì)于該自制產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，好的一點(diǎn)在于藥膏更容易在病灶區(qū)流平，能夠更好的滲透皮膚，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的問(wèn)題，抹上藥膏后經(jīng)過(guò)體溫的加熱，藥膏可能在自身重力作用（大于屈服應(yīng)力）下導(dǎo)致流掛，流淌到無(wú)關(guān)區(qū)域?qū)е滤幮У睦速M(fèi)。

3.3 振幅掃描

圖6振幅掃描

振幅掃描范圍0.1-100γ%，頻率1H。從振幅掃描結(jié)果來(lái)看，自制品的穩(wěn)定性相對(duì)差一些，振幅達(dá)到1%γ時(shí)結(jié)構(gòu)就開始破壞，模量開始下降，而進(jìn)口對(duì)照品的線性黏彈區(qū)振幅能夠達(dá)到7%γ。從圖上可以明顯看出對(duì)照品的線性黏彈區(qū)（LVER）比自制品的線性黏彈區(qū)范圍寬，線性黏彈區(qū)越寬說(shuō)明材料能夠抵抗大形變的能力越強(qiáng)，結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。

溫度對(duì)對(duì)照品的結(jié)構(gòu)幾乎沒有影響，紅色天藍(lán)色曲線基本重合，線性黏彈區(qū)也基本一致。溫度對(duì)自制品的結(jié)構(gòu)略微產(chǎn)生一些影響，線性黏彈區(qū)差不多，但開始發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞以后，37℃下模量下降略快于25℃，藍(lán)色曲線略向低應(yīng)變方向移動(dòng)。

3.4 蠕變與回復(fù)

圖7 蠕變及回復(fù)

蠕變時(shí)間3min，恢復(fù)時(shí)間2min。根據(jù)前面屈服應(yīng)力的結(jié)果，選取5Pa的應(yīng)力進(jìn)行蠕變回復(fù)測(cè)試。對(duì)照品不論是在蠕變的形變量上還是形變回復(fù)率上均和對(duì)照品存在一定的差距。自制品的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)沒有對(duì)照品的“堅(jiān)固"，在微小外力的作用下，仍然會(huì)出現(xiàn)較大的不可回復(fù)形變。

總的來(lái)說(shuō)，該仿制藥膏在流變性能上和原研藥還是存在一定的差異，黏度略低，結(jié)構(gòu)強(qiáng)度略弱，通過(guò)這組數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)其進(jìn)行配方的修改，建議對(duì)配方進(jìn)行微調(diào)，可考慮增加黏性高分子輔料的份數(shù)，降低塑性輔料的份數(shù)。

醫(yī)藥人可能更關(guān)心的是藥物的療效、毒性等生物特性，但離開了劑量來(lái)談生物特性也是沒有意義的，而皮膚外用軟膏恰恰是最容易忽略劑量這個(gè)概念的，流失的藥物會(huì)大大降低劑量。流變學(xué)可以幫助我們調(diào)節(jié)藥膏的物理流動(dòng)行為，鎖住藥膏使其盡可能發(fā)揮100%的藥效。因此有時(shí)當(dāng)專注于生物特性沒有進(jìn)展的時(shí)候，不妨換一個(gè)思路，跨學(xué)科的研究能夠有一些意想不到的收獲。

作者

楊陽(yáng)

耐馳儀器公司應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室